首次揭示突变KRAS和p53如何协同促进胰腺癌发展和转移,为胰腺癌治疗提供新靶点

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撰文|xiao xia

在这项研究中,探究了KRAS和突变型p53之间的直接合作程度,以期寻找一种新的缓癌症进展和转移的治疗策略。为了仅在PDAC中表达突变型p53R172H(对应于人类p53R175H热点突变),同时在所有间质细胞中保留野生型p53功能,研究团队构建了LSL- KrasG12D; p53wmR172H/+; Pdx1-Cre (KPwm/+C)小鼠,该小鼠表现出肿瘤侵袭性转移的特征,表明突变p53R172H显著增加体内PDAC转移。

接下来研究团队通过流式细胞术、RNA-seq和TFBS计算系统对突变p53R172H肿瘤中上调的基因启动子进行检测,发现突变型p53肿瘤与FOXA1转录特征相关。使用人PDAC TCGA数据集比较了正常胰腺和PDAC肿瘤中FOXA1的表达,发现PDAC患者中FOXA1的平均表达值增加了>7倍,表明其在胰腺癌中普遍上调,并且与预后相关。

为了理解突变型p53如何与FOXA1启动子处的转录复合物相互作用来驱动其表达,研究团队在一组小鼠和人PDAC细胞系中进行了遗传和药理抑制、荧光素酶双报和免疫共沉淀、ChIP qPCR实验,发现致癌KRAS主要介导CREB1S133磷酸化,激活的CREB1可增强突变型p53与FOXA1启动子的结合,导致转录网络的激活,同时促进Wnt/β-catenin信号转导,共同驱动PDAC转移。

总的来说,这项研究详细介绍了一种新的胰腺癌转移分子机制,即通过突变型p53发挥功能获得性改变来驱动PDAC转移,这是以CREB1S133磷酸化为条件的,主要通过致癌KRAS-RAF-MEK-MAPK途径介导。药物抑制CREB1显著降低了FOXA1和β-catenin的表达,抑制PDAC转移,由此确定了一种新的治疗策略,用以破坏突变KRAS和突变p53相互作用,以延缓癌症进展和转移。

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