突然感到肚子痛，你的第一反应是什么？

撰文｜不周

审校｜clefable

也许你刚刚吃完一顿外卖，也或许刚享用过一场愉快的晚餐，腹部深处却突然袭来一阵剧烈的疼痛。这种痛感很难形容，有时像被拧紧的毛巾一样，有时则是坠胀抽痛。随之而来的，往往是迫切的便意，以及腹泻。如果只发生这一次，你可能会猜测是食物不够新鲜，或太过辛辣刺激。但如果这种情况成为生活中的常客呢？每一天，无论吃什么，都有可能出现腹痛、胀气、腹泻或便秘——这正是肠易激综合征（IBS）患者经历的漫长困扰。

IBS是一种常见的功能性胃肠道疾病。尽管不同研究给出的数据有所不同，但在全球范围内，大约有10%的人可能患有IBS。令人不解的是，女性要比男性更易患IBS，且这些症状还会随月经周期波动。但“我们不希望只是知道年轻女性容易患IBS，而是希望能用严谨的科学解释其原因，”美国加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）赫茨斯坦分子生理学教授、美国科学院院士霍莉·英格拉姆（Holly Ingraham）表示。

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英格拉姆主要研究女性健康，尤其关注女性新陈代谢和生理上的性别依赖性中枢调控。这一次，她与她的丈夫、同校生理学系主任戴维·朱利叶斯（David Julius）强强联手，将“女性更易患IBS”这一问题的理解，推向了更基础的细胞层面。朱利叶斯因研究疼痛感知获得了2021年诺贝尔生理学或医学奖，其代表性工作之一便是利用辣椒素追踪并鉴定了与灼痛相关的受体TRPV1，打开了人类在分子层面理解温度与疼痛感知的大门。在最近发表于《科学》（Science）的新研究中，他们详细拆解了隐藏在肠道中的疼痛信号传导通路，发现雌激素的确会增强女性对肠道疼痛的感知。

痛痛痛

从小时候磕碰后的淤痛、划伤的刺痛、排便前的腹痛等等，到成年后，久坐后的腰酸背痛、熬夜诱发的偏头痛与眼睛干涩的刺痛，再到各种结节乃至慢性炎症带来的隐痛。很不幸，我们对疼痛的“见识”往往会随年龄增长变得更加广博。但腹痛作为最常见的疼痛之一，却尤其难以讲清。你很难指着腹部一个精确的点说“就是这一处在痛”，也很难用准确的词汇描述这是一种钝痛、拧绞痛还是刺痛。

从生理学角度看，疼痛并不模糊，它有着清晰、可追踪的信号通路：某种刺激被细胞的感受器接收，分泌信号因子，传递到末梢神经，转化为电信号，再经由神经中枢传递给大脑。腹痛，或者说内脏痛也一样。我们的结肠黏膜分布着丰富的脊髓感觉神经末梢，它们会负责将信号传回中枢。


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在肠道上皮里，有一类占比虽小、却极易兴奋的细胞——肠内分泌细胞（EEC），它们像哨兵一样，感知着肠道中的食物成分或微生物代谢物。其中，有一类被称为肠嗜铬细胞（EC）的“哨兵”，在受到刺激时会释放5-羟色胺（5-HT），即血清素。这种化学物质会激活临近的感觉神经，并将“警报”信号传向大脑，引发我们感受到的肠道内脏痛。直觉上，研究内脏痛的路径便是从EC细胞到血清素，再到感觉神经的通路。

疼痛放大器

女性的肠道内脏痛常常受月经周期的影响，这让人很自然地怀疑，雌激素也参与调控了这一通路。但此前动物实验的结果却彼此矛盾。一些研究显示，手术切除卵巢（OVX）的小鼠对疼痛更不敏感，另一些研究却发现小鼠经过OVX更容易感到疼痛。这种矛盾或许与小鼠做OVX时的发育节点存在差异有关，也可能与肠道菌群差异等因素有关。

为了彻底理清内脏疼痛与性别相关性，是否真的源于雌激素调控，研究团队通过小鼠实验一步步创建了详实的证据链。他们首先通过记录感觉神经活动的电信号和在体监测结直肠扩张时的内脏运动反射（VMR，即肠道被撑开时的非自主肌肉反应），给出了小鼠内脏疼痛的定义。实验发现，经过OVX的小鼠对疼痛敏感性明显降低，但一旦补充雌二醇（E2，一种极其重要的天然雌激素），又会恢复或增强小鼠肠道的疼痛敏感性。甚至，给雄性小鼠补充雌激素，也会增强其肠道疼痛敏感性。显然，雌激素似乎充当了某种“疼痛放大器”的角色。

但它究竟是如何发挥“放大疼痛”的作用呢？很自然地，“我们第一步要先确认雌性小鼠肠道内雌激素受体的分布，”英格拉姆团队博士后研究员阿查娜·文卡塔拉曼（Archana Venkataraman，这项研究的第一作者）说道。起初，她推测会在EC细胞中找到雌激素受体。但出乎意料的是，雌激素受体集中在结肠下段一种细胞——L细胞中。

这张放大图展示了结肠内壁。产生激素 PYY（肽 YY）的细胞呈绿色，产生神经递质血清素的细胞呈品红色。PYY 会触发血清素的释放，进而激活痛觉神经。图片来源：Archana Venkataraman/UCSF

此前研究人员只知道L细胞会分泌一种能抑制食欲的激素：肽YY（peptide YY，PYY）。这似乎与疼痛并没有直接的联系。为此，研究团队进行了大量实验，终于拼凑出了雌激素与L细胞结合后发生的一连串复杂连锁反应。首先，雌激素会促使L细胞释放PYY。接着，PYY会作用于邻近的EC细胞，触发其释放神经递质血清素，进而激活感知疼痛的神经。

实验发现，切除卵巢，或阻断雌激素、血清素或PYY，都能显著降低在小鼠身上观察到的高水平肠道疼痛。这证实了雌激素的确参与肠道疼痛回路的猜测。同时也揭示了雌激素在这个过程发挥的疼痛放大器的角色。它并不直接刺激神经，却将整个链路的增益旋钮调大了。

饮食与情绪

几十年来，科学家一直认为PYY的主要用途就是抑制食欲。制药公司甚至因此想要尝试把它开发成减肥药，但临床试验大多因参与者出现严重的肠道不适而失败。“过去从未有人直接把PYY描述成一种疼痛信号，”朱利叶斯团队博士后研究员埃里克·菲格罗亚（Eric Figueroa，这项研究的共同第一作者）表示。这项新研究部分解释了过去这些试验的失败，也揭示了PYY可能同时扮演了一个完全不同的新角色——作为一种促痛神经递质发挥作用。

事实上，雌激素引发的变化不止是PYY水平增加，一种名为Olfr78的分子水平也会随之上升。这种分子能监测肠道细菌消化某些食物时产生的代谢物，短链脂肪酸。随着Olfr78水平上升，L细胞对这些脂肪酸变得异常敏感，也更容易被触发激活，从而释放更多PYY。“这意味着雌激素实际上带来了‘双重打击’。”文卡塔拉曼说道，“它先是通过提升PYY来提高肠道的基础敏感性，同时又让L细胞对那些漂浮在结肠中的代谢物更敏感。”

这项发现或许能解释为什么低FODMAP饮食能帮助部分IBS患者。其中，FODMAP是一类易发酵的碳水化合物，比如含有乳糖的乳制品、含果糖的多种水果，以及含果聚糖的蔬菜、谷物等。肠道细菌会把它们发酵成Olfr78能感知到的那些短链脂肪酸。通过减少FODMAP的摄入，患者可能避免激活被雌激素调节的过敏感的Olfr78受体，让L细胞不至于“努力”产生更多作为疼痛信号的PYY。

男性体内也存在同样的细胞通路，但由于雌激素水平更低，这条通路相对“安静”。不过，在服用阻断雄激素药物的男性中，这条通路可能会被调动起来。这项研究提醒我们，在肠道里，雌激素的确会放大肠道神经对刺激的反应，令女性更容易感到真实的疼痛，而非源于“情绪”或“更敏感”；而在大脑中，特别是在分娩后的短时间里，雌激素同样可能会将原本可以承受的疲惫，放大浓雾般的绝望。在《环球科学》2026年1月刊的《产后抑郁疗法破局》一文中，我们介绍了一款全新口服药的出现，正在将产后抑郁患者们引上了一条疗效更好、起效更快的治愈之路。